國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)天然藥物新藥研究技術(shù)要求的通知
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國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
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國(guó)食藥監(jiān)注[2013]17號(hào)
各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局(藥品監(jiān)督管理局)：
為完善注冊(cè)管理法規(guī)體系，規(guī)范中藥、天然藥物的注冊(cè)管理，鼓勵(lì)創(chuàng)新，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織制定了《天然藥物新藥研究技術(shù)要求》，現(xiàn)予印發(fā)，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
2013年1月18日
天然藥物新藥研究技術(shù)要求
一、概述
本技術(shù)要求所指的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。其來源包括植物、動(dòng)物和礦物，一般不包括來源于基因修飾動(dòng)植物的物質(zhì)、經(jīng)微生物發(fā)酵或經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì)。
天然藥物的研發(fā)應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)：一是以現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)；二是活性成份的確定應(yīng)有充分的依據(jù)；三是應(yīng)有充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明處方合理性、非臨床和臨床的有效性以及安全性；四是保證資源的可持續(xù)利用。
天然藥物研發(fā)和注冊(cè)應(yīng)遵循《藥品注冊(cè)管理辦法》附件1的注冊(cè)分類和相關(guān)要求。
本技術(shù)要求圍繞天然藥物本身的特點(diǎn)進(jìn)行闡述，研究的具體內(nèi)容和設(shè)計(jì)方法可參照相關(guān)的中藥、天然藥物或化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。
二、一般原則
天然藥物的研制應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重試驗(yàn)研究證據(jù)，體現(xiàn)臨床應(yīng)用價(jià)值，保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。
為保障資源的可持續(xù)利用及保護(hù)生態(tài)環(huán)境，天然藥物一般不應(yīng)以野生動(dòng)植物為原材料，若確需使用非重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)植物為原材料的，應(yīng)提供相關(guān)研究資料證明相應(yīng)品種的生產(chǎn)不會(huì)對(duì)資源及生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不利影響，如可使用不影響其生長(zhǎng)、繁殖的藥用部位為原材料等。
應(yīng)對(duì)天然藥物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成份研究，明確所含大類成份的結(jié)構(gòu)類型及主要成份的結(jié)構(gòu)，并應(yīng)研究確定活性成份。
藥理毒理學(xué)試驗(yàn)、早期臨床試驗(yàn)用樣品均應(yīng)在固定工藝后制備，如不能保證中試樣品與生產(chǎn)規(guī)模的樣品基本一致，應(yīng)該使用生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行以上研究。Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。應(yīng)在申報(bào)資料中提供藥理毒理試驗(yàn)所用受試物的配制、質(zhì)量檢查和貯存等相關(guān)資料。
天然藥物復(fù)方制劑是由多個(gè)提取物組成的制劑，各提取物應(yīng)為已上市單方制劑的原料藥。應(yīng)采用主要藥效學(xué)試驗(yàn)或毒理研究證明組方的合理性，必要時(shí)應(yīng)說明處方組成之間的相互作用。
天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在通過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。
天然藥物應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)過程的探索研究，以主要活性成份進(jìn)行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究，了解其藥代動(dòng)力學(xué)基本特點(diǎn)。
天然藥物應(yīng)提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料，并進(jìn)行作用機(jī)理研究。天然藥物臨床有效性應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，適應(yīng)癥應(yīng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語規(guī)范描述。天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），并在通過國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需參照化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
申請(qǐng)人申請(qǐng)?zhí)烊凰幬锱R床試驗(yàn)時(shí)既可一次性申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)并提供支持臨床試驗(yàn)的藥學(xué)和非臨床試驗(yàn)資料，也可根據(jù)具體情況申請(qǐng)階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)的非臨床安全性試驗(yàn)資料和藥學(xué)資料。階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。
三、藥學(xué)研究
為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一，應(yīng)對(duì)天然藥物的生產(chǎn)進(jìn)行全過程質(zhì)量控制。應(yīng)研究明確天然藥物所含活性成份，并建立全面反映天然藥物質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。
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本技術(shù)要求中的“原材料”是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料。
1.應(yīng)明確植物性原材料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等信息。包含多種基原的，應(yīng)使用其中一種基原。
2.應(yīng)說明保證所用原材料質(zhì)量符合要求的方法。采用栽培植物的藥用部位入藥的，應(yīng)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）有關(guān)要求，說明保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的方法和條件。采用野生動(dòng)植物的藥用部位入藥的，應(yīng)說明保證資源可持續(xù)利用的措施，提供藥品生產(chǎn)對(duì)藥材資源、生態(tài)環(huán)境等影響的評(píng)估報(bào)告。
3.應(yīng)提供由具資質(zhì)單位出具的原材料的鑒定證明，及相關(guān)研究資料。
4.應(yīng)建立原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控項(xiàng)目應(yīng)能反映原材料的質(zhì)量，并體現(xiàn)其特點(diǎn)。對(duì)于可能有摻雜、摻偽的藥材應(yīng)進(jìn)行研究，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)質(zhì)控項(xiàng)目。
5.應(yīng)明確原材料的包裝材料或容器、貯存條件及貯存期。
6.原材料為源于動(dòng)物的藥用部位或礦物的，可參照上述植物原材料的相關(guān)要求。以動(dòng)物性原材料入藥的，應(yīng)對(duì)相關(guān)病原微生物進(jìn)行滅活等研究。
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本技術(shù)要求中的“提取物”是指天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥。
1.應(yīng)明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件。應(yīng)提供提取物中外源性有害物質(zhì)的研究資料，包括重金屬及其他有害元素、農(nóng)藥、真菌毒素等。
2.應(yīng)研究確定合理的制備工藝。以活性成份為指標(biāo)進(jìn)行生產(chǎn)工藝路線、方法及參數(shù)等研究，盡可能多地保留活性成份，減少雜質(zhì)。研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法，確定符合規(guī)�；a(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。
3.應(yīng)在深入而系統(tǒng)的化學(xué)成份研究的基礎(chǔ)上，建立天然藥物提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項(xiàng)目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。
4.應(yīng)研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等。
5.應(yīng)建立生產(chǎn)過程中所用材料（如大孔吸附樹脂等）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確處理方法及條件等；應(yīng)明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。
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1.應(yīng)明確所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來源、質(zhì)量狀況；如需精制，應(yīng)明確精制的方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)。
2.天然藥物制劑應(yīng)以提取物投料。應(yīng)明確保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方法。應(yīng)根據(jù)活性成份理化性質(zhì)、體外釋放特點(diǎn)及藥代研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行制劑處方及成型工藝研究，確定合理的輔料種類、用量及制劑成型工藝。研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法，確定符合規(guī)�；a(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。
3.應(yīng)在充分研究的基礎(chǔ)上，研究建立天然藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)建立全面反映制劑質(zhì)量的檢測(cè)項(xiàng)目，反映不同批次之間制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項(xiàng)目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)要求的確定應(yīng)以Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量為主要依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)采用能夠反映制劑質(zhì)量的生物學(xué)方法。
4.應(yīng)研究確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等。應(yīng)明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及選用依據(jù)，必要時(shí)進(jìn)行包裝材料與藥物的相容性研究。
5.應(yīng)明確生產(chǎn)過程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處理方法及條件等；明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。
�。ㄋ模┓蛛A段申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的藥學(xué)要求
天然藥物新藥的研究可根據(jù)探索性研究的需要分階段申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，并參照以下各階段的要求完成相應(yīng)的藥學(xué)研究。一次性申請(qǐng)全部臨床試驗(yàn)的，可參照Ⅲ期臨床試驗(yàn)的要求。
1.申請(qǐng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)：應(yīng)固定原材料的基原、產(chǎn)地、采收期等；明確提取物的生產(chǎn)工藝路線，固定關(guān)鍵參數(shù)；提供劑型選擇的依據(jù)；完成中試研究；建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。若含毒性成份應(yīng)建立其質(zhì)量控制方法。
2.申請(qǐng)進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)：應(yīng)建立初步的全過程質(zhì)量控制體系，能夠基本保證不同批次臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。除可根據(jù)規(guī)�；a(chǎn)的需要對(duì)成型工藝等進(jìn)行調(diào)整、為滿足臨床試驗(yàn)的需要對(duì)規(guī)格進(jìn)行研究外，其余工藝應(yīng)固定。應(yīng)建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案；完成提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察，有效期滿足臨床試驗(yàn)的需要。
3.申請(qǐng)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)：應(yīng)建立全過程質(zhì)量控制體系。建立較完善的原材料質(zhì)量控制方法；提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，并符合規(guī)�；a(chǎn)的需要，明確詳細(xì)的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”；建立較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，能夠采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原材料、提取物及制劑的質(zhì)量。應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定；制劑的有效期滿足臨床試驗(yàn)的需要。
�。ㄎ澹┥鲜星暗乃帉W(xué)要求
1.應(yīng)建立完善的全過程質(zhì)量控制體系，基本保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。
應(yīng)建立完善的原材料質(zhì)量控制方法。保證原材料質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用。
提取物及制劑的生產(chǎn)工藝成熟、穩(wěn)定，相關(guān)質(zhì)量控制方法、要求及關(guān)鍵設(shè)備等明確。明確詳細(xì)的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”。
應(yīng)建立完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，在原材料、提取物及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立活性成份的檢測(cè)方法，采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原材料、提取物及制劑的質(zhì)量。應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定。
2.明確原材料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期（貯存期）。
3.完成臨床試驗(yàn)用樣品與擬上市產(chǎn)品之間的質(zhì)量對(duì)比研究和分析,能夠保證上市后藥品的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)用樣品一致。
四、藥理毒理學(xué)研究
天然藥物新藥的藥理毒理申報(bào)資料包括主要藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。此外，還包括活性成份篩選、確認(rèn)等支持立題依據(jù)的藥理毒理研究資料。
�。ㄒ唬┓桥R床有效性研究
應(yīng)重視天然藥物活性成份篩選、確認(rèn)階段的藥效學(xué)研究，為天然藥物立題提供支持依據(jù)。
應(yīng)關(guān)注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索。藥效學(xué)試驗(yàn)受試物所采用的劑量應(yīng)在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定。對(duì)于主要藥效學(xué)試驗(yàn)的關(guān)鍵指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系的研究。必要時(shí)，還應(yīng)與陽性對(duì)照藥進(jìn)行量效關(guān)系的比較研究。
應(yīng)進(jìn)行天然藥物作用機(jī)制和作用特點(diǎn)的研究，為臨床試驗(yàn)合理設(shè)計(jì)提供必要的信息。
�。ǘ┓桥R床安全性研究
非臨床安全性評(píng)價(jià)的項(xiàng)目及內(nèi)容應(yīng)符合相關(guān)安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。
天然藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)主要包括急性毒性、長(zhǎng)期毒性、安全藥理學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性試驗(yàn)，必要時(shí)還需進(jìn)行致癌性等試驗(yàn)研究；根據(jù)天然藥物給藥途徑、制劑特點(diǎn)等，可能需進(jìn)行相應(yīng)的制劑安全性試驗(yàn)（過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)、局部刺激性試驗(yàn)）、依賴性試驗(yàn)等。
對(duì)于單一有效成份制成的天然藥物，應(yīng)當(dāng)提供全套的毒理學(xué)研究資料，并在毒理學(xué)試驗(yàn)中伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究。成份相對(duì)明確的多成份制成的天然藥物，鼓勵(lì)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)探索研究。必要時(shí)，天然藥物還應(yīng)進(jìn)行毒性機(jī)理的探索研究。
一般情況下，安全藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性和遺傳毒性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提供。臨床試驗(yàn)前應(yīng)采用兩種哺乳動(dòng)物（其中一種為非嚙齒類）進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。生殖毒性試驗(yàn)資料可根據(jù)臨床試驗(yàn)的用藥人群分別在分階段申請(qǐng)臨床或申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)提供。
毒理學(xué)試驗(yàn)中動(dòng)物給藥時(shí)限的確定應(yīng)考慮擬申請(qǐng)的適應(yīng)癥、擬定的臨床療程以及上市后的實(shí)際用藥情況（如長(zhǎng)期或反復(fù)用藥）。一般情況下，給藥途徑應(yīng)與臨床擬給藥途徑相一致。若為特殊給藥途徑，也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑。
（三）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究
有效成份制成的天然藥物應(yīng)進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究�？蓞⒖肌端幬锓桥R床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮天然藥物不同于化學(xué)藥物的一些藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，對(duì)天然藥物體內(nèi)過程適宜性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合藥物的作用特點(diǎn)，開展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究。鼓勵(lì)在天然藥物研發(fā)的早期進(jìn)行體內(nèi)過程的評(píng)價(jià)研究，為給藥途徑的確定及后續(xù)研發(fā)提供參考數(shù)據(jù)。
多成份天然藥物，在盡可能多地了解所含成份體內(nèi)暴露程度的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。
進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性成份的機(jī)體暴露情況，研究劑量與暴露的相關(guān)性，以解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的首選動(dòng)物應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和/或毒理學(xué)試驗(yàn)所用動(dòng)物一致，并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)，最好對(duì)同一動(dòng)物選擇合適的采樣點(diǎn)多次采樣來進(jìn)行測(cè)定。一般情況下，受試動(dòng)物應(yīng)采用雌雄各半，若發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)特征存在明顯性別差異，則應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)量以識(shí)別性別差異。
若臨床試驗(yàn)中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)對(duì)該天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進(jìn)行研究，包括通過體外和體內(nèi)藥物代謝研究來評(píng)價(jià)藥物間可能存在的相互作用。
�。ㄋ模⿵�(fù)方制劑
天然藥物復(fù)方制劑除按照上述非臨床有效性、安全性研究等內(nèi)容進(jìn)行研究之外，還應(yīng)關(guān)注立項(xiàng)階段的組方合理性研究，提供充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以支持其復(fù)方立題的合理性。
一般情況下，天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點(diǎn)，說明其在該復(fù)方制劑中所起的藥效學(xué)作用。應(yīng)開展配伍有效性研究，證明配伍的科學(xué)性、合理性；應(yīng)進(jìn)行復(fù)方配比研究，證明配伍的最佳配比。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點(diǎn)及臨床優(yōu)勢(shì)為目標(biāo)，針對(duì)其組方目的（如增效、減毒等），結(jié)合擬申請(qǐng)適應(yīng)癥，選擇合適的主要藥效模型進(jìn)行研究。必要時(shí)，還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究依據(jù)。對(duì)于以減毒為目的組成的復(fù)方制劑，應(yīng)提供與含毒性成份的提取物比較的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料，探索減毒的可能機(jī)制，或選擇其他合適的毒性試驗(yàn)進(jìn)行比較研究，為其處方合理性提供支持依據(jù)。
�。ㄎ澹┥暾�(qǐng)不同階段臨床試驗(yàn)的非臨床安全性要求
為降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人可以申請(qǐng)不同階段臨床試驗(yàn)。對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)的品種，其非臨床安全性評(píng)價(jià)資料有不同要求。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥期限通常與擬申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的期限、臨床適應(yīng)癥有關(guān)。申請(qǐng)不同臨床階段所需的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)給藥期限有所不同，具體期限可參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。需要進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)的天然藥物，一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成標(biāo)準(zhǔn)組合的遺傳毒性試驗(yàn)。若標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)出現(xiàn)可疑或陽性試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)追加進(jìn)行其他相關(guān)試驗(yàn)，并根據(jù)具體情況來確定所需進(jìn)行試驗(yàn)的內(nèi)容及完成的時(shí)間。
需要進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)的天然藥物，如有效成份制成的天然藥物等，一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（Ⅰ段生殖毒性試驗(yàn)）、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)（Ⅱ段生殖毒性試驗(yàn)）和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（Ⅲ段生殖毒性試驗(yàn)）。根據(jù)具體情況，第二種動(dòng)物的Ⅱ段生殖毒性試驗(yàn)及Ⅲ段生殖毒性試驗(yàn)也可考慮在不同臨床階段或上市申請(qǐng)前完成。用于某些特殊適應(yīng)癥的天然藥物，若臨床試驗(yàn)中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群，根據(jù)具體情況，生殖毒性試驗(yàn)也可在臨床試驗(yàn)期間或上市申請(qǐng)前完成。
此外，以下情況的天然藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)，如用于育齡人群的生育調(diào)節(jié)藥物（如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等）、保胎藥、可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物（如性激素或具有激素樣活性的藥物）、遺傳毒性陽性藥物和細(xì)胞毒性藥物、長(zhǎng)毒試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物，應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn)資料，此類天然藥物應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)前完成相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn)。
需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)的天然藥物一般可在臨床試驗(yàn)期間或上市前完成。天然藥物是否應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)及進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排，可參照《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》。
五、臨床研究
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1.進(jìn)行天然藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)師及其他相關(guān)人員應(yīng)接受臨床研究培訓(xùn)，具備相應(yīng)的資格和能力。
2.天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理設(shè)計(jì)，應(yīng)遵循隨機(jī)、盲法和對(duì)照的設(shè)計(jì)原則。在符合倫理原則的前提下，應(yīng)采用安慰劑對(duì)照；當(dāng)安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)不符合倫理原則時(shí)，可以采用有確切治療效果的陽性藥對(duì)照。對(duì)于安慰劑對(duì)照，研究者可以有多種設(shè)計(jì)方法，如使用“加載（add-on）”設(shè)計(jì)、劑量-效應(yīng)設(shè)計(jì)等，必要時(shí)，建議在安慰劑對(duì)照的同時(shí)加入陽性對(duì)照（如三臂試驗(yàn)）。
3.天然藥物臨床試驗(yàn)的有效性評(píng)價(jià)，包括受試者選擇、主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)設(shè)計(jì)、給藥方案、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法等，需參照化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
4.天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)特別注重安全性評(píng)價(jià)，安全性指標(biāo)設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能完善、合理，對(duì)已知的不良反應(yīng)，包括文獻(xiàn)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和毒理研究中的安全性提示，都應(yīng)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中具體體現(xiàn)。對(duì)于慢性病或需要長(zhǎng)期反復(fù)用藥的情況，應(yīng)在有效性試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)觀察，并提供長(zhǎng)期用藥的安全性數(shù)據(jù)。
5.天然藥物的臨床試驗(yàn)必須采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员Ｗo(hù)受試者，在知情同意書中要清楚地說明受試藥物的特點(diǎn)。
�。ǘ┡R床試驗(yàn)分期和要求
天然藥物新藥上市前應(yīng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。應(yīng)在動(dòng)物藥代研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，其所得出的結(jié)果為后續(xù)臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。耐受性試驗(yàn)旨在觀察天然藥物首次進(jìn)行人體試驗(yàn)時(shí)的反應(yīng)和劑量耐受關(guān)系。
�、蚱谂R床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。此階段的研究設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)具體研究目的，設(shè)計(jì)多個(gè)臨床試驗(yàn)，采用合理的設(shè)計(jì)方法進(jìn)行研究。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中需進(jìn)行劑量效應(yīng)研究，并對(duì)適用人群、給藥方案、療程、藥物相互作用等進(jìn)行探索性研究，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)，以及為準(zhǔn)確撰寫說明書提供信息。
�、笃谂R床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。天然藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。一般應(yīng)采用兩個(gè)確證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來說明其有效性。用于長(zhǎng)期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個(gè)月或以上，或者間斷治療的累計(jì)時(shí)間大于6個(gè)月），需提供長(zhǎng)期給藥的安全性數(shù)據(jù)，包括暴露 6個(gè)月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數(shù)據(jù)。藥物延長(zhǎng)的暴露試驗(yàn)可以從Ⅲ期臨床試驗(yàn)開始。
